1928年，英国科学家亚历山大·弗莱明（Alexandra Fleming）发现青霉素并开创了微生物药物的新领域。在随后的几十年里，天然产物的药物开发一直是新药研发领域的热点和前沿。后来，随着分子靶位筛选理论和高通量筛选技术的应用，传统的天然产物药物研究策略逐渐失去了优势。如今，基因组测序探明微生物中蕴含着大量未开发的次级代谢产物基因簇，天然产物的药物开发迎来了新的时机，再次成为热点和前沿。
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▲郭正彦在做实验
中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所研究员郭正彦有幸见证、参与了近20余年来天然产物药物开发领域跌宕起伏的发展历程，即便是在不被看好的时候，他也仍然将其视作终身的事业，一步一个脚印，不断地突破自己的“天花板”。
现如今，郭正彦再次向自己发起了新的挑战，他正积极组建新的研究团队，基于“建物致用”的合成生物学策略，聚焦抗感染抗肿瘤微生物天然产物（药物）的高效发现，为微生物药物的创制贡献自己的一份力量。他将与志同道合者运用生物信息学、遗传学、有机化学和生物化学等多学科交叉技术方法，开展基因组信息驱动抗耐药菌、抗病毒、抗真菌活性小分子的高效发现，生物合成机制的解析及其合成生物学研究，共同拓展药物分子的来源，为新药物的可持续创制提供保障。
求知若渴 初探微药
1999年的夏天，结束高考的郭正彦开始在自己的村子里到处寻人，亲戚、老师……凡是他熟悉的、有见识的长辈都被他拜访过了。这是为了咨询一个问题——大学报什么专业好？彼时，郭正彦是村里仅有的两名考上大学的学生之一，在消息相对闭塞、师资匮乏、缺少参考样本的农村，没有人能给他一个“标准答案”。只有农业、矿业和医学是他大概知道“学了以后能做什么”的专业，但是这几个专业发展前景如何呢？正当其不知所措之际，亲戚中一位德高望重的老者为他指点了迷津：“农业是国之根本，中国是农业大国，况且民以食为天，无论如何国家不会轻视农业发展。”就这样，郭正彦将农业院校作为第一志愿。很快，他被西北农林科技大学录取，并在此度过了10年的本、硕、博学习生涯。
在本科所学的众多基础课程中，郭正彦对农药化学印象最深刻，也最感兴趣：“农药化学涉及食品安全，和我们生活很密切。那时候和现在一样，很多人谈农药色变，但其实学习之后才发现，原来农药被我们‘妖魔化’了。”硕士时期，郭正彦开始跟随著名的农药专家吴文君教授从事农药化学研究。吴文君教授长期从事利用天然产物（植物、微生物）创制新农药的研究，在国内外农药界有较高知名度。按照郭正彦的初衷：既然已经拜入这样一位名师门下，自然要学习老师的看家本领。然而老先生却说：“植物药（中草药）在中国已经被研究了几千年，目前已发现的植物都被研究过，但是微生物天然产物是近一个世纪才开始研究的，还有很多新的分子等待发现，你可以选择这个方向。”于是，郭正彦选择新型农用抗生素的创制作为自己研究生期间的研究方向。
广义地讲，自然界的所有物质都应称为天然产物，但在化学学科内，天然产物专指由动植物、海洋生物和微生物体内分离出来的次生代谢产物，以及生物体内源性生理活性化合物。微生物产生的次级代谢产物有着多种多样的生物活性，可作为抗癌药、抗寄生虫药、消炎药、除草剂、饲料添加剂、免疫抑制剂等，在人类健康、病虫害防治及食品安全方面发挥着重要作用。据统计，1981—2006年间在国际上批准的药物中，超过50%来源于天然产物、天然产物的衍生物或模拟天然产物药效基团的合成化合物，而药理活性是药物研发的基础和核心，是必要条件。因此，当时的研究主流是选择能产生高活性物质的微生物作为研究材料发现新的次级代谢产物。郭正彦阅读了大量的文献，通过比较发现特殊环境来源的微生物产生新的抗生素概率更高，于是他在课题设计选择上选取了5株不同生境来源菌株作为自己的研究材料，其中有高活性菌株2株、中等活性菌株3株。这在旁人看来简直是“自讨苦吃”，自己给自己增加工作量和难度。然而郭正彦内心坚信“发现微生物代谢新的天然产物本身需要承担巨大的重复风险，只有多渠道地增加‘特殊’菌株才能增加发现新化合物的机会”。
“就像开盲盒一样，没人知道从哪一种微生物中才能发现新的次级代谢产物。”郭正彦回忆，在那个领域内科研人才缺乏、消息传递手段落后的“一穷二白”的年代，他需要完成的发酵、菌种筛选、菌种鉴定、结构解析等工作根本没有人教，只有《微生物药物学》《波谱解析》等寥寥几本著作可供他自学参考。不仅如此，那时实验室仅有两台高效液相色谱仪，大家都在排队使用。为了保证研究进度，郭正彦甚至连续两年不曾回家过年，就为了在假期得到使用仪器的机会。但无论他如何小心谨慎、付出多少努力，随着研究的推进，5株菌里还是有2株“做着做着因为各种原因做不下去了”：“我尝试了所有我能尝试的方法想要继续，最终发现还是解决不了当时的问题，迫不得已才放弃了对这2株菌的研究。”不久后，又有1株菌遗憾退场。“最后挑出来2株菌，一株就是白黄菌素产生菌，另外一株提取出来的二次代谢产物活性不够，最终也放弃了。”此时已经是郭正彦攻读博士的第二个学期，将近5年时间，只取得一项成果——有人问他：看着自己的研究样本一个一个随着时间被淘汰，甚至到博士毕业时很可能落得一无所有，你难道不恐慌、不痛苦吗？郭正彦的回答有些出乎意料：“科研嘛，哪有容易的，每一项成果产出都是困难重重，即使全都失败了也不稀奇。因为早就有这种心理准备，所以不觉得痛苦，甚至不觉得这是大困难，最后有收获反而让我觉得研究非常顺利。”
对知识的渴望和对未知的好奇驱使着郭正彦不断攀登，精益求精。在微生物天然产物研究领域，从菌种的筛选、培养、提取、代谢分析，到产出、应用等，郭正彦了解并能够胜任大部分研究工作，但他心中的一整张“科研拼图”中唯独缺了一块“上游的遗传技术”。“我一直不甘心在整个研究体系中唯独没有弄懂这个问题，我总觉得这是‘不完整的’，所以非常想寻找一个机会去从事相关研究。”因此郭正彦开始四处联系科研单位，以寻求合适的学习与实践机会。
砥砺前行 攀登不止
2012年，恰逢陈义华教授回国组建团队，郭正彦与其见面后一拍即合。万分欣喜之下，双方竟完全忘记商讨工作待遇等问题，只针对科研问题进行一番热烈讨论后便约定前往中国科学院微生物研究所共同努力。
在中国科学院微生物研究所的9年，是郭正彦科研生涯快速成长和转变的9年。
2012年正式加入陈义华教授课题组的郭正彦已经拥有了两年的科研工作经验，此时他十分清楚自己在哪些方面有待提升，因此目标明确，步履坚定。无论做任何事，遇到怎样的困难，郭正彦总是“逼迫”自己尽快克服。他说：“人可以有不擅长的工作，但千万不能有短板，否则将来无论做什么事都会出问题。”
▲郭正彦
前5年，郭正彦专注于微生物水溶性天然产物的研究，一路稳扎稳打。他以链丝菌素为例阐明了D-古洛糖胺的生物合成机制，鉴定了首个修饰胍基亚胺的N-糖基转移酶StnG，提升了对含相关糖基化合物的分析水平，促进其开发。在解析庚糖的生物合成机制的工作中，他解析了细菌天然产物所含有的四类庚糖骨架中两类的形成机制，首次发现革兰氏阳性细菌可以合成二磷酸腺苷庚糖（ADP-heptose）这一炎症因子，揭示了潮霉素B中新颖的庚糖的生物合成机制，证实G+细菌也可以合成ADP-庚糖类炎症因子。相关研究成果分别发表在《德国应用化学》和《美国国家科学院院刊》上。
除了水溶性天然产物，在博士阶段发现的白黄菌素“由于活性不高而无法进一步深入研究”的难题也一直困扰着郭正彦。随着对生物合成的进一步理解，他与合作者提出了基于构效关系和次级代谢多样性，通过理性设计和组合生物合成高效提高白黄菌素活性的思路。
通过比较发现，白黄素菌与二聚化的环六肽类化合物chloptosin和himastatin的单体非常相似，都含有独特的吡咯吲哚环结构单元。经分析小球蛋白、小球蛋白的单体和二聚化分子的构效关系，郭正彦及其合作者猜想：如果能在吡咯吲哚芳香环上形成位置特异性的C5-C5联芳基的白黄菌素二聚化产物，其生物活性将会大大提高。但如此复杂的分子中，吡咯咧跺芳香环上位置特异性的联芳基二聚反应在化学上是极大的挑战。围绕这一设想，郭正彦等人解析了白黄菌素的生物合成途径，通过操作生物合成基因获得了多种白黄菌素的衍生物。同时，得益于微生物次级代谢丰富的多样性，他们挑选了识别类似环六肽底物的催化二聚化反应的细胞色素P450同工酶（P450酶ClpS和HmtS），采用组合生物合成技术获得了两个C5-C5位碳碳键连接的白黄菌素的联芳基二聚化衍生物。
随后的活性测试证明，如同郭正彦及其团队设计的那样，两个二聚化白黄菌素衍生物的抗菌和抗肿瘤活性相对单体都提高10～120倍以上，达到纳摩尔级，为白黄菌素类化合物的下一步研发奠定了坚实的基础，相关文章发表在《美国化学会会刊》上。此外，郭正彦也非常关注新技术新策略在微生物天然产物发掘中的应用。随着人工智能和机器学习的广泛兴起，郭正彦与合作者利用深度学习策略，从人体微生物相关数据库获得了十多个对多重耐药菌具有良好活性的抗菌肽，为微生物天然产物的高效发现探索了新路径……一项项接连诞生的优秀成果背后，是郭正彦始终如一的好奇心、责任心和进取心。
发起新挑战 迈向新征程
从求学时期夯实基础、不断积累，到加入中国科学院微生物研究所厚积薄发、成果频出，这是郭正彦人生中最重要的两个时期，用他自己的话说：“离开中国科学院微生物研究所之前，我的科研生涯可以概括为‘自上而下’‘格物致知’的基础性研究，那下一步将是‘自下而上’‘建物致用’的应用基础性研究。”这样的转变与中国科学院微生物研究所整体科研理念息息相关。作为一个具有雄厚基础、强大实力和广泛影响的综合性微生物学研究和微生物技术研发机构，中国科学院微生物研究所比高校更加注重成果转化与实践应用，郭正彦自然而然开始更加关注新药研发环节中的“落地”环节。当前，面向临床开发新药即是郭正彦的主要目标。
因为这一新目标，2021年9月，郭正彦离开中国科学院微生物研究所来到了中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所，从头开始组建自己的团队，向抗感染抗肿瘤微生物天然产物（药物）的创制发起了冲锋。他是这样回答众人的疑问的：“有句话说得好，‘生命在于折腾’。我的目标很明确，就是要不停地挑战新事物。”在他看来，人生在世，一定要有梦想，既然已经把生命倾注于科研，那就要发挥生命的最大力量，怀着自强的梦、自信的心、自律的精神，做到自己能够做到的极限，不断地前进、前进、前进。
责编 | 袁园
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